Peli3 절제로 아세트아미노펜이 개선됩니다

실험 및 분자 의학(2023)이 기사 인용

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아세트아미노펜(APAP) 유발 간 손상을 관리하는 신호 전달 경로가 광범위하게 연구되었습니다. 그러나 APAP 유발 간 손상 조절에 필요한 유비퀴틴 변형 효소에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다. 여기에서는 E3 리가제 활성을 갖는 Pellino3 단백질이 APAP 유발 간 손상에 필요한지 여부를 조사한 후 그 분자 메커니즘을 탐색했습니다. 전신 Peli3-/- 녹아웃(KO) 및 아데노바이러스 매개 Peli3 녹다운(KD) 마우스는 소엽 중심 세포 사멸, 면역 세포 침윤 및 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 및 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제와 같은 간 손상의 바이오마커 수준이 감소한 것으로 나타났습니다. (AST), 야생형(WT) 마우스와 비교하여 APAP 처리 시. 일차 간세포의 Peli3 결핍은 미토콘드리아 및 리소좀 손상을 감소시키고 미토콘드리아 활성산소종(ROS) 수준을 감소시켰습니다. 또한 Peli3-/- KO 생쥐에서 얻은 일차 간세포에서 세포질 내 세린 9의 인산화 수준과 GSK3β의 미토콘드리아 전위가 감소했으며, 이러한 감소는 JNK 인산화 및 미토콘드리아 전위의 감소를 동반했습니다. Pellino3은 JNK1 및 JNK2에 비해 GSK3β에 더 강력하게 결합하여 GSK3β의 라이신 63(K63) 매개 폴리유비퀴틴화를 유도했습니다. 구조 실험에서, Peli3-/- KO 간세포에서 야생형 Pellino3의 이소성 발현은 GSK3β의 미토콘드리아 전좌를 회복시켰지만, 이 회복은 촉매적으로 불활성인 Pellino3 돌연변이의 발현으로는 얻어지지 않았습니다. 이러한 발견은 GSK3β 폴리유비퀴틴화의 조절을 통해 Pellino3과 APAP 유발 간 손상 사이의 기계적 연관성을 제시한 최초의 것입니다.

아세트아미노펜(N-아세틸-p-아미노페놀; APAP)은 전 세계적으로 일반적으로 사용되는 약한 진통제 및 해열제입니다. 그러나 APAP 과다 복용은 APAP가 적절한 치료 용량에서 안전한 것으로 인식되더라도 급성 간부전 및 사망으로 진행되는 심각한 간 손상을 일으킬 수 있습니다1. 지난 수십 년 동안 축적된 많은 증거는 APAP 과다복용으로 인한 간 손상의 주요 원인으로 APAP의 반응성 및 독성 대사산물인 N-아세틸-p-벤조퀴논 이민(NAPQI)의 축적을 지적합니다2. 간 시토크롬 P450 2E1(CYP2E1)에 의해 APAP에서 대사되는 소량의 NAPQI는 글루타티온(GSH) 결합에 의해 해독될 수 있지만 APAP 과다 복용 후 NAPQI의 과도한 형성은 간 GSH를 빠르게 고갈시켜 단백질 부가물 형성을 유발합니다. 특히 미토콘드리아 단백질3,4에서. 이러한 미토콘드리아 단백질 부가물 형성은 산화질소(NO)와 반응하여 퍼옥시니트리트를 생성할 수 있는 미토콘드리아 과산화물의 과도한 생성을 유도하여 단백질 티로신 잔기의 니트로화를 통해 단백질 기능을 방해합니다5,6. 슈퍼옥사이드 디스뮤타제(SOD) 모방 Mito-TEMPO에 의한 APAP 유발 간독성에 대한 보호는 부분 SOD가 결핍된 마우스의 부상 증가와 함께 이 과정에서 슈퍼옥사이드의 중요성을 강조합니다. 또한, APAP에 의한 간 손상에 대한 여러 연구에서는 신경세포 산화질소 합성효소(nNOS)가 NO10,11,12의 상승에 관여한다는 사실이 밝혀졌습니다. 심각한 산화 스트레스 및 질산화 스트레스와 같은 APAP 간독성의 미토콘드리아 변화는 미토콘드리아 투과성 전이 공극의 개방에 기여하며, 이는 미토콘드리아 막 전위의 손실과 DNA 손상을 유발하는 엔도뉴클레아제의 방출로 이어집니다. 이러한 모든 사건은 궁극적으로 간세포 괴사를 초래하지만, 최근 연구에서는 괴사증의 중요성도 제안되었습니다. APAP 간독성의 괴사성 세포 사멸은 미토콘드리아 DNA, 핵 DNA 단편, 고이동성 그룹 상자 1(HMGB1) 단백질 및 ATP를 포함한 손상 관련 분자 패턴(DAMP)을 방출하여 무균 염증을 유발합니다19,20. 이러한 DAMP는 패턴 인식 수용체(PRR)에 결합하여 염증복합체 신호 전달을 활성화하고 pro-caspase-1의 처리를 촉진하여 pro-IL-1β 또는 pro-IL-18이 활성 사이토카인으로 후속 처리되도록 합니다21. 이러한 사이토카인은 호중구와 단핵구 유래 대식세포를 활성화하고 간으로 유입시키는 역할을 하는 것으로 보이지만 이러한 염증 세포가 간 손상을 악화시키거나 재생을 촉진하는지 여부는 여전히 논란의 여지가 있습니다. 이러한 과정 외에도 자가포식은 간 회복 및 재생을 촉진하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 보고되었습니다22,23,24.